生きたマウスの腸内細菌の遺伝子編集に成功

バイオテクノロジー企業Eligo Bioscienceの共同創業者で合成生物学者のXavier Duportet氏が率いる研究チームは、生きたマウスの腸内細菌叢の細菌集団を変更できる遺伝子編集ツールの設計に成功した。

初期の実験結果では、このツールが生きたマウスの腸内の大腸菌コロニーの90%以上の標的遺伝子の修正に役立つことが示されました。大腸菌は、人間や動物の腸内に常在する細菌の一種です。大腸菌のほとんどの菌株は、一時的かつ軽度の下痢を引き起こしたり、下痢、腹痛、発熱を伴うより重篤な病気につながる重度の腸感染症を引き起こしたりすることが知られています。

これまでのいくつかの研究では、CRISPR-Cas遺伝子編集システムを使用して、マウスの腸内の有害な細菌を殺しています。しかしデュポルテ氏とその同僚は、腸内細菌叢の細菌を殺さずにその遺伝子を編集したいと考えていた。

これを実現するために、科学者たちは、DNA二重鎖を壊さずに、あるヌクレオチド塩基を別のヌクレオチド塩基と交換する（例えば、AをGに変換する）手法を使用しました。現在までに、既存の方法のほとんどは、標的の細菌集団を効果的に改変するのに十分ではありません。これは、ベクターが実験室で培養された細菌に一般的に見られる標的受容体のみを導入したためです。

この障害を克服するために、デュポルテ氏とその同僚は、細菌に感染するウイルスの一種であるバクテリオファージの構成要素を使用して、腸内環境で発現するいくつかの大腸菌受容体を運ぶ送達媒体を設計した。このベクターは、特定の大腸菌遺伝子を標的とする「基本的な遺伝子編集ツール」を搭載しています。研究チームはまた、供給された遺伝物質が細菌内に入った後に複製され拡散するのを防ぐシステムも改良した。

研究チームは、基本的な遺伝子編集ツールをマウスに挿入し、それを使って、β-ラクタマーゼ（細菌に特定の抗生物質への耐性を与える酵素）を生成する大腸菌の遺伝子のAをGに変更した。動物が治療を受けてから約8時間後、標的の細菌の約93％が遺伝子編集されていた。

その後、研究者らは編集ツールを微調整し、一部の神経変性疾患や自己免疫疾患に関与すると考えられるタンパク質を生成する大腸菌の遺伝子を修正できるようにした。マウスが治療を受けてから3週間以内に、編集された細菌の割合は70％前後で推移した。研究室では、科学者たちはこのツールを使って、肺炎感染を引き起こす可能性のある大腸菌や肺炎桿菌の菌株を編集することもできる。これは、編集システムをさまざまな細菌株や種をターゲットにするようにカスタマイズできることを示唆しています。

この成果は、腸内細菌を直接改変できるツールの開発における「大きな飛躍」であり、有害なDNAの拡散を防ぎながら病気と闘う可能性を広げるものである。

デュポルテ氏と同僚たちの次のステップは、マイクロバイオームによって引き起こされる疾患のマウスモデルを開発し、特定の遺伝子編集がマウスの健康に有益な効果をもたらすかどうかを測定することだ。